گزارش های دانشمندان دانشگاه های  تورنتوی کانادا  و ETH  سوئیس در مجله بسیار معتبر Nature Chemistry   در خصوص استفاده، کاربرد و اهمیت نتایج کارهای  پژوهشی استاد دانشگاه زنجان در سنتز پپتید های درشت حلقه زیست فعال

واکنش­های چندجزئی بر پایه ایزوسیانیدها ابزار بسیار قدرتمندی برای سنتز مولکول­های پیچیده هتروسیکل با تنوع ساختاری بالا می­باشند. توسعه یک روش سنتزی مناسب و کارآمد که بتواند به تولید این ترکیبات منجر شود، بسیار حائز اهمیت است. N-ایزوسیان ایمینو تری فنیل فسفران (Ph₃PNNC) به دلیل وجود دو گروه عاملی ایمینوفسفران و ایزوسیانید در ساختار خود، واکنشگری موثر با عملکردی چندگانه محسوب می شود و می تواند نقش کلیدی و منحصر به فردی را در انواع مختلفی از واکنش­های شیمیایی از قبیل: سنتز ترکیبات پیچیده با اسکلت دارویی، واکنشهای کاتالیستی و ترکیبات آلی- فلزی ایفا ­نماید. استفاده از Ph₃PNNC در واکنش­های چندجزئی بر پایه ایزوسیانید­ها سبب می­شود که بخش ایمینوفسفران موجود در Ph₃PNNC از طریق واکنش درون مولکولی Aza-Wittig و تغییر مسیر واکنش، از نوآرایی Mumm که معمولاً در واکنش­های چندجزئی ایزوسیانیدی اتفاق می­افتد، جلوگیری نماید و به جای محصولات معمول آمید و یا استر، مشتقات جالب 4،3،1- اکسادیازول تولید می­شوند. 4،3،1- اکسادیازول­ها دسته­ی بسیار مهمی از ترکیبات هتروسیکل هستند که کاربرد گسترده­ای در زمینه­ شیمی دارویی، صنعت و کشاورزی دارند. حلقه اکسادیازول­ در شیمی داروئی به عنوان بیو ایزواستر گروه های عاملی کربوکسیلیک اسید، استر و آمید مطرح است. عملکرد منحصر به فرد ترکیب Ph₃PNNC در واکنش­های چند جزئی بر پایه ایزوسیانید­ می تواند به یک روش بسیار کارآمد در روش­های سنتزی مدرن تبدیل شود.

دکتر علی رمضانی و همکارانشان در دانشگاه زنجان در سال های 2007 تا 2010 موفق شدند دسته جدیدی از واکنشهای شیمیایی چند جزئی بر پایه Ph₃PNNC را معرفی نمایند که منجر به سنتز یک مرحله­ای حلقه­های اکسادیازول در شرایط آسان و با بازده بسیار بالا شدند.  در همین راستا، دانشمندان دانشگاه تورنتوی کانادا (متخصص در حوزه پروتئین و پپتید)  در آخرین شماره مجله بسیار مهم و معتبرNature Chemistry  (ضریب تاثیر: در حدود 28 و یکی از 60 مجله علمی پژوهشی  بسیار معتبر جهان به تشخیص فدراسیون سرآمدان ایران) در سال 2016 با استفاده از نتایج کار های پژوهشی  دکتر رمضانی و همکاران، موفق شدند پپتیدهای درشت حلقه دارای ساختار اکسادیازول را سنتز نمایند. به گفته دانشمندان در متن مقاله مذکور، ایشان با الهام گرفتن از کارهای پژوهشی دکتر رمضانی و همکارانشان توانستند پپتیدهای خطی را به پپتیدهای درشت حلقه حاوی اکسادیازول تبدیل نمایند.  بخشی از مقاله پژوهشگران دانشگاه تورنتو کانادا که به کار های پژوهشی دکتر رمضانی و همکاران  در زمینه اکسادیازول ها اشاره  و به مقالات ایشان نیز ارجاع داده اند، به شرح ذیل است.

 مقاله کامل دانشمندان دانشگاه تورنتو کانادا  در آدرس زیر موجود است:

John R. Frost, Conor C. G. Scully & Andrei K. Yudin;  Oxadiazole grafts in peptide macrocycles; Nature Chemistry 8, 1105–1111 (2016).

http://www.nature.com/nchem/journal/v8/n12/abs/nchem.2636.html

http://www.nature.com/nchem/journal/v8/n12/index.html

ساختار­های درشت حلقه، در اغلب مواد طبیعی وجود دارند. پپتیدهای حلقوی، زیرمجموعه­ی کمیابی از مواد طبیعی هستند که فعالیت بیولوژیکی متنوع و گسترده­ای را از خود نشان می­دهند. یکی از روش­های مناسب برای تهیه­ی مولکولهای بیولوژیکی بر پایه­ی داربست­های پپتیدی، استفاده از اتصال دهنده­هایی است که ساختارهای ثانویه را در این ترکیبات حفظ می کند. ترکیب Ph₃PNNC به عنوان اتصال­دهنده در پپتیدهای خطی، قادر است درشت حلقه­های پپتیدی حاوی 4،3،1- اکسادیازول­ها را تولید نماید که توانایی بالایی در حفظ ساختار ثانویه خود دارد. این درشت حلقه­ها نمونه­ای از مواد طبیعی حلقوی پپتیدی هستند که در ساختار خود حلقه­ی هتروسیکل آروماتیک را جای داده­اند. بخش هتروسیکل موجود در این درشت مولکول­های پپتیدی، می­تواند بر چگونگی صورتبندی و همچنین فعالیت بیولوژیکی آن­ها تاثیر گذارد.

باید توجه داشت که یکی از بزرگترین چالش­های موجود در زمینه­ی کاربرد پپتیدها در حوزه پزشکی این است که این ساختارها عموماً قادر به نفوذ به سلول­ها نمی­باشند. در روش ارائه شده، تشکیل حلقه­ی هتروآروماتیک 4،3،1-اکسادیازول­ به عنوان یک ساختار منحصر به فرد که تاثیرات خاصی روی صورتبندی پپتید حلقوی نهایی دارد، سبب بهبود نفوذپذیری پپتید درشت حلقه به داخل سلول­ها شده و از این جهت می­تواند نوید بخش برطرف شدن چالش بزرگ شیمیدانان زیستی در زمینه­ی عدم نفوذ­پذیری ساختارهای پپتیدی باشد.   به نظر می رسد سنتز پپتید های درشت حلقه با استفاده از روش دکتر رمضانی به قدری مهم است که  در مقاله دیگری که توسط دانشمندانی از دانشگاه ETH  سوئیس به صورت مقاله مروری-خبری  در آخرین شماره 2016  در  Nature Chemistry  منتشر شده است نیز بر اهمیت موضوع تاکید شده است. بخشی از مقاله  دانشمندان  دانشگاه ETH  سوئیس که به اهمیت موضوع پپتید های درشت حلقه حاوی اکسادیازول پرداخته و به اولین گزارش دکتر رمضانی و همکاران در خصوص اکسادیازول ها اشاره  نموده و به آن ارجاع داده اند، به شرح ذیل است:

6.  Souldozi, A. & Ramazani, A. Tetrahedron Lett. 48, 1549–1551 (2007).

مقاله کامل دانشمندان  دانشگاه ETH  سوئیس در آدرس زیر آمده است:

Fumito Saito & Jeffrey W. Bode;  Macrocyclic peptides: Tying up loose ends; Nature Chemistry 8, 1085–1086 (2016).

http://www.nature.com/nchem/journal/v8/n12/full/nchem.2683.html

http://www.nature.com/nchem/journal/v8/n12/index.html

لازم به ذکر است که دکتر رمضانی و همکارانش برای اولین بار در جهان، سنتز حلقه­های هتروسیکل 1،3،4-اکسادیازول را با استفاده از Ph₃PNNC در واکنش­های دو، سه و چهارجزئی به صورت تک مرحله­ای و با بازده بالا گزارش نموده­اند. به گزارش پایگاه Scopus دو مورد از مقالات ایشان در همین زمینه در سال 2007 در مجله Tetrahedron Letters  از لحاظ اهمیت و ارجاع، حائز رتبه­ی پنجم و هفتم شدند.  روش ابداعی دکتر رمضانی برای سنتز آسان و کارآمد 1،3،4-اکسادیازول ها در سال 1391  موفق شد جایزه جشنواره بین المللی خوارزمی را در حوزه پژوهش های بنیادی کسب نماید.  دکتر رمضانی و همکاران در ده سال اخیر بیش از 50 مقاله بین المللی در زمینه شیمی واکنشگر Ph₃PNNC   منتشر نمودند.